Lorsque les États-Unis deviennent la cible et que l'horloge tourne, il incombe à un homme de sauver la vie de millions de personnes. L'armée américaine a déployé des troupes dans plus de 150 pays à travers le monde. Pour un groupe d'États voyous, cela est inacceptable et un terrible ultimatum nommé La Liste Noire est émis. Un compte à rebours mortel d'attentats terroristes contre des intérêts américains clés. Sans fin en vue et sans plan d'action, le gouvernement américain doit utiliser l'une de ses armes les plus puissantes - Sam Fisher.

En tant que leader de la nouvelle unité du 4e Échelon, une unité secrète qui répond exclusivement au président des États-Unis, Sam et son équipe doivent traquer ces terroristes par tous les moyens nécessaires et arrêter le compte à rebours de la Liste Noire avant qu'il n'atteigne zéro.