En tant que jeu de survie-horreur, Resident Evil 2 offre la même mécanique de jeu fondamentale que son prédécesseur, Resident Evil. Le joueur explore une ville fictive tout en résolvant des énigmes et en combattant des monstres. Bien que les deux protagonistes du jeu soient équipés d'armes à feu, la munition limitée ajoute un élément tactique à l'utilisation des armes. Sur l'écran de statut, le joueur peut vérifier l'état des protagonistes, utiliser des médicaments pour soigner leurs blessures et attribuer des armes.