Mafia III se déroule dans le monde ouvert de New Bordeaux, une version réimaginée de la turbulente Nouvelle-Orléans de 1968, complète avec des voitures, des modes et de la musique inspirées de l'époque. Après des années de combat au Vietnam, Lincoln Clay a compris une chose : la famille n'est pas celle dans laquelle on naît, mais ceux pour qui on serait prêt à mourir. De retour dans sa ville natale, New Bordeaux, Lincoln souhaite laisser derrière lui son passé criminel.

Cependant, lorsque sa famille de substitution, la mafia noire, est trahie et assassinée par la mafia italienne, Lincoln se reconstruit une nouvelle famille à partir des décombres de son ancien monde et lance une vendetta d'une ampleur militaire contre les responsables. Pour survivre dans les rues de New Bordeaux, il faut maîtriser des fusillades sauvages, des combats à mains nues brutaux, des manœuvres de conduite rapides, des décisions difficiles et des astuces de rue. Mais avec les bonnes personnes, on peut atteindre le sommet du monde souterrain de la ville.