Après la bataille féroce pour éradiquer la néfaste drogue SEED, le tireur ressuscité Beyond the Grave (Grave, pour faire court) a repris son sommeil, avec Mika Asagi veillant sur lui. Pourtant, même après la défaite de l'organisation criminelle de Garino Corsione, la distribution de SEED a continué, et Mika s'est mise en quête de traquer toutes les traces de cette drogue à travers le monde.

Après 14 ans, Mika a localisé la fabrication de SEED à South City, qui était en proie à une vague de nouvelles infections. L'apparition de nouveaux Orgmen—des monstres transformés par la drogue—a transformé la ville en champ de bataille. Mika se souvenait des visages de tous ceux qu'elle avait perdus dans la lutte contre le mal—en particulier ceux de son père, Big Daddy, et de sa mère, Maria—et a décidé de s'installer à South City.

« Prête-moi ton pouvoir, Beyond the Grave ! » Vêtu de noir et maniant son ensemble de pistolets doubles, Cerberus, Grave se lancera dans les rues pour vaincre un nouveau groupe d'Orgmen et stopper le flux de SEED une bonne fois pour toutes.